Evidência clínica inédita de Transplante de Ilhotas sem imunossupressão no DM1
O transplante de ilhotas pancreáticas tem se consolidado como uma importante terapia celular para o diabetes tipo 1, mas sua aplicação clínica tradicionalmente depende do uso de imunossupressão sistêmica. Recentemente, avanços em engenharia genética possibilitaram o desenvolvimento de células hipoimunes, abrindo caminho para a primeira evidência clínica inédita de transplante de ilhotas sem necessidade de imunossupressão.
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Transplante de Ilhotas Pancreáticas no Diabetes Tipo 1: Indicações, Benefícios e Perspectivas Futuras
O transplante de ilhotas pancreáticas constitui uma modalidade de terapia de reposição celular indicada para pacientes com diabetes mellitus tipo 1 (DM1) que apresentam hipoglicemias graves de repetição, labilidade glicêmica significativa ou perda da percepção da hipoglicemia, mesmo sob manejo intensivo com insulina e uso de tecnologias avançadas de monitorização contínua da glicose.
O procedimento envolve a infusão intraportal de ilhotas pancreáticas isoladas de doadores falecidos, com o objetivo de restaurar a secreção endógena de insulina e promover melhor controle metabólico.
Em comparação com o transplante de pâncreas inteiro, apresenta-se como uma alternativa menos invasiva, com menor morbidade cirúrgica e possibilidade de indicação em pacientes com comorbidades que contraindicam cirurgias de grande porte.
Os dados disponíveis demonstram que o transplante de ilhotas é altamente eficaz na prevenção de episódios de hipoglicemia grave e na obtenção de metas glicêmicas (HbA1c <7%) com redução da variabilidade glicêmica.
A independência completa da insulina, embora possível, é alcançada por uma proporção limitada de pacientes e geralmente por tempo determinado. A durabilidade da função do enxerto depende de múltiplos fatores, incluindo a carga de ilhotas transplantadas, o regime imunossupressor utilizado e características imunológicas e metabólicas do receptor.
A aplicação clínica do transplante de células das ilhotas do pâncreas permanece restrita a casos bem selecionados, sobretudo devido à necessidade de imunossupressão sistêmica crônica para prevenção da rejeição do enxerto, o que implica riscos relevantes, como nefrotoxicidade, infecções oportunistas e neoplasias. Além disso, a escassez de pâncreas de doadores e a necessidade de múltiplos doadores por receptor são limitações importantes.
Frente a esses desafios, diversas estratégias estão em investigação, como o uso de células-tronco para geração de células beta funcionais, técnicas de encapsulamento para isolamento imunológico das ilhotas e o desenvolvimento de fontes alternativas.
Superando Barreiras do Transplante Convencional: Ilhotas Geneticamente Modificadas no Tratamento do DM1
O transplante de células de ilhotas geneticamente modificadas desponta como uma das abordagens mais inovadoras e promissoras em desenvolvimento para o tratamento do DM1, sobretudo diante dos entraves do transplante convencional, como a escassez de órgãos doadores e a dependência de imunossupressão crônica.
A engenharia genética tem como principal objetivo conferir às células propriedades que aumentem sua viabilidade funcional e capacidade de evasão imunológica, visando reduzir — ou idealmente abolir — a necessidade de imunossupressão sistêmica, frequentemente associada a efeitos adversos relevantes.
Entre as estratégias empregadas, destacam-se a edição de genes que codificam moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (HLA), diminuindo o reconhecimento imunológico, e a superexpressão de proteínas imunomodulatórias, como CD47, capazes de inibir a fagocitose e a ativação de células do sistema imune inato e adaptativo. Também são exploradas abordagens que promovem resistência das células à inflamação e aos mecanismos de rejeição mediados por linfócitos T.
Essas modificações genéticas podem ser potencializadas por tecnologias complementares, como o encapsulamento celular, que oferece uma barreira física contra a resposta imune, preservando a difusão de oxigênio, nutrientes e hormônios.
Atualmente, o desenvolvimento de ilhotas derivadas de células-tronco pluripotentes humanas, com edição genética para evasão imunológica, já avançou para estágios clínicos.
Ensaios iniciais demonstraram a capacidade dessas células de restabelecer a secreção endógena de insulina, melhorar significativamente o controle glicêmico e eliminar episódios graves de hipoglicemia em indivíduos com DM1 de difícil controle. Em alguns casos, observou-se até independência transitória da insulina exógena.
Contudo, a maioria dos protocolos ainda exige algum grau de imunossupressão, e a eliminação completa dessa exigência segue como meta em investigação.
Assim, o uso clínico de ilhotas geneticamente modificadas representa uma estratégia emergente, com potencial real para superar as limitações do transplante tradicional, especialmente no que diz respeito à imunoproteção e à ampliação da disponibilidade celular.
Primeira Aplicação Clínica de Transplante de Ilhotas Geneticamente Modificadas sem Imunossupressão
O artigo recentemente publicado na New England Journal of Medicine (“Survival of Transplanted Allogeneic Beta Cells with No Immunosuppression”) descreve o primeiro ensaio clínico em humanos avaliando o transplante de células de ilhotas pancreáticas alogênicas geneticamente modificadas para evasão imunológica, sem uso de imunossupressores sistêmicos.
O estudo foi conduzido por uma equipe do Hospital Universitário de Uppsala, e envolveu um único participante: um homem de 42 anos com diabetes tipo 1 há 37 anos, com hipoglicemias graves recorrentes.
As ilhotas transplantadas foram obtidas de um doador falecido com compatibilidade ABO, isoladas e submetidas à edição genética com CRISPR-Cas12b para inativação dos genes B2M e CIITA, associados à apresentação de antígenos, e transduzidas por lentivírus para superexpressão de CD47, proteína com função imunorregulatória.
As células foram então reagrupadas e implantadas em 17 trajetos no músculo braquiorradial esquerdo, sob anestesia geral. Nenhuma forma de imunossupressão, glicocorticoides ou agentes anti-inflamatórios foi utilizada.
Durante 84 dias de acompanhamento, observou-se que as células geneticamente modificadas (hipoimunes) não desencadearam ativação de linfócitos T, produção de anticorpos ou citotoxicidade — diferentemente das células residuais selvagens e duplo knockouts, que sofreram ataque imunológico.
Os níveis de peptídeo C permaneceram estáveis e responsivos à glicose, com aumento durante o teste de refeição mista; a hemoglobina glicada apresentou queda de aproximadamente 42%.
Técnicas de imagem (ressonância magnética e PET com alvo no receptor de GLP-1) confirmaram a viabilidade dos enxertos e ausência de inflamação local. Quatro eventos adversos leves foram registrados, nenhum relacionado ao procedimento ou às células transplantadas.
Apesar da manutenção da insulinoterapia — já que apenas 7% da dose ideal de reposição de células beta foi implantada — os autores classificam o estudo como uma validação de “prova de sobrevivência” e “prova de função” para essa abordagem. O sucesso na ausência de resposta imune contra as células editadas representa um marco significativo no campo da terapia celular.
Engenharia Genética como Caminho para Terapia Celular Segura no DM1
A necessidade de imunossupressão sistêmica tem sido uma das principais limitações do transplante de ilhotas, devido à sua toxicidade e impacto na morbimortalidade. Neste contexto, a engenharia genética hipoimune surge como uma estratégia promissora para possibilitar a reposição funcional de células beta de forma segura e duradoura, sem os riscos associados à imunossupressão crônica. A aplicação clínica ainda está em fase inicial, mas os achados reforçam o potencial dessa abordagem para transformar o manejo do diabetes tipo 1, especialmente em casos refratários ao tratamento convencional.
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Referências:
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