Reversão Sexual por Deficiência de Ferro: Evidência Biológica ou Extrapolação Precipitada?

Recentemente, algumas manchetes chamativas circularam em portais de notícias, afirmando que a falta de ferro na gravidez poderia "mudar o sexo biológico do bebê". Embora atrativas, essas afirmações simplificam excessivamente os achados científicos e podem gerar interpretações equivocadas.

Neste artigo, vamos esclarecer os resultados de um estudo realizado em camundongos, que investigou um fenômeno chamado reversão sexual por deficiência de ferro. Os pesquisadores demonstraram que a carência de ferro materno pode comprometer a ação de uma enzima essencial — cuja atividade depende de ferro — responsável por ativar o gene Sry, determinante para o desenvolvimento dos testículos. Quando esse processo é interrompido, alguns embriões XY podem desenvolver ovários em vez de testículos.

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Como o sexo biológico é determinado: o papel do gene Sry e do ambiente celular

Nos estágios iniciais da gestação, um embrião em crescimento passa pela determinação sexual, iniciando a formação de testículos ou ovários. Esse processo define o desenvolvimento de características masculinas ou femininas, como a genitália.

Em experimentos com camundongos, pesquisadores mostram que fatores presentes no ambiente celular do útero regulam a expressão do gene determinante dos testículos, o Sry, influenciando o resultado da determinação do sexo masculino.

Em mamíferos, incluindo camundongos e humanos, esse processo é geneticamente controlado, conforme a presença dos cromossomos XX ou XY.

Descoberto em 1990, o Sry está localizado no cromossomo Y e foi identificado como o fator dominante no controle da formação dos testículos, levando ao desenvolvimento de características sexuais masculinas (fenótipos) em mamíferos XY. Em contraste, muitas espécies não possuem cromossomos sexuais, e o sexo é definido por sinais ambientais, como temperatura ou composição química.

Desafiando a visão clássica: evidências de que o ambiente materno pode afetar a determinação sexual

Pesquisadores tradicionalmente tratam a determinação sexual em mamíferos como um processo predominantemente genético e pouco influenciado por fatores ambientais. Afinal, os mamíferos se desenvolvem no útero — um ambiente relativamente estável — ao contrário de espécies cujo sexo é determinado por sinais externos, como temperatura, pH, nutrientes ou hormônios, em ovos expostos ao ambiente.

No entanto, variações no ambiente materno relacionadas à nutrição, metabolismo ou regulação de metais podem representar fontes importantes de influência sobre o desenvolvimento embrionário.

Metais de transição como ferro, cobre, zinco e manganês atuam como cofatores em diversas enzimas celulares. Embora amplamente estudados em doenças adultas, seu papel no desenvolvimento embrionário ainda é pouco compreendido.

Apesar de haver evidências mecanicistas do envolvimento do ferro no desenvolvimento cerebral fetal e em distúrbios neurológicos como Alzheimer, Parkinson e Huntington, a deficiência ou suplementação de ferro durante a gestação não tem resultado em fenótipos neurológicos consistentes — possivelmente porque os efeitos se manifestam apenas tardiamente, após muitas influências ao longo da vida.

Entendendo a parte técnica: reversão sexual por deficiência de ferro

Os autores do estudo demonstraram que a disponibilidade de ferro influencia diretamente a determinação do sexo masculino em mamíferos. Em pesquisas anteriores, o mesmo grupo já havia mostrado que a enzima epigenética KDM3A regula a expressão do gene Sry ao remover "marcas" químicas (modificações epigenéticas) que normalmente reprimem sua transcrição.

Sabendo que o ferro é um cofator essencial para a atividade da KDM3A, os pesquisadores investigaram se a deficiência de ferro no ambiente materno poderia levar à repressão do gene Sry e, consequentemente, à reversão sexual de macho para fêmea — ou seja, ao desenvolvimento de ovários em embriões XY.

Como o sistema de determinação do sexo é altamente sensível ao nível e ao momento da expressão de Sry, ele responde de forma clara a pequenas perturbações, o que permite detectar efeitos experimentais com precisão.

Nos testes, a interrupção genética do gene que importa ferro para as células resultou na falha de remoção das marcas repressivas ao redor de Sry e em menor expressão desse gene. Nessas condições, 7 de 39 embriões XY apresentaram desenvolvimento feminino, com formação de ovários.

Em outro experimento, embriões foram cultivados na presença de um composto que sequestra ferro. O resultado foi semelhante: falha na remoção de marcas repressoras ao redor de Sry e expressão mista de genes associados ao desenvolvimento testicular e ovariano. Quando esse composto foi administrado a camundongos prenhes, 5 de 72 embriões XY desenvolveram características femininas.

Por fim, os autores testaram se a simples redução de ferro na dieta materna poderia provocar o mesmo efeito. Nenhuma alteração foi observada até que uma mutação no gene Kdm3a fosse introduzida para tornar os embriões mais sensíveis. Essa mutação, sozinha, não afetava o desenvolvimento, mas quando combinada com a deficiência de ferro, 2 de 43 embriões XY apresentaram desenvolvimento feminino.

O que sabemos até agora sobre a relação entre deficiência de ferro na gestação e determinação sexual em mamíferos?

Embora os autores tenham se empenhado em reduzir vieses e alternativas explicativas, é importante lembrar que o ferro exerce múltiplas funções celulares e regula diversas enzimas. Ainda assim, o número de ensaios e a consistência dos resultados sustentam a hipótese de que o ferro afeta diretamente a expressão do gene Sry, ao interferir na remoção de repressões epigenéticas próximas a esse gene.

Este é um dos primeiros estudos a vincular, de forma mecanicista, a disponibilidade de metais a processos de desenvolvimento embrionário em mamíferos. Ele também sugere que variações metabólicas no ambiente uterino, mesmo que discretas, podem interagir com a cascata genética da determinação sexual e influenciar a formação dos testículos.

A ideia de que o sistema reprodutivo de mamíferos é isolado de fatores ambientais por sua base genética dominante (ligada ao cromossomo Y e ao gene Sry) e pelo ambiente uterino estável precisa ser reconsiderada.

Mesmo que a porcentagem de embriões XY afetados tenha sido baixa, esses foram os casos em que o efeito foi completo — ou seja, houve reversão sexual detectável. Outros embriões podem ter apresentado alterações mais sutis, levantando a possibilidade de que a nutrição materna influencie a robustez da via testicular, com impacto potencial na expressão de características sexuais masculinas.

O estudo oferece uma ligação mecanicista clara entre fatores ambientais e os genes que regulam a determinação sexual. Abre portas para novas investigações sobre como a dieta e o metabolismo maternos influenciam o desenvolvimento embrionário, mesmo em um ambiente aparentemente estável como o útero.

Ainda que os achados sejam promissores e abram novas frentes de pesquisa, é essencial reforçar que os resultados foram observados exclusivamente em camundongos. A extrapolação direta para humanos seria precipitada — mas o trabalho representa um passo importante para entendermos melhor a complexa interação entre genética, epigenética e ambiente na formação do sexo biológico.

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Referências:

DUPONT, S.; CAPEL, B. Iron deficiency affects development of the testes. Nature. https://doi.org/10.1038/d41586-025-01456-7.

OKASHITA, N., MAEDA, R., KUROKI, S. et al. Maternal iron deficiency causes male-to-female sex reversal in mouse embryos. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09063-2