Novo paradigma no controle lipídico: medicamento para colesterol em dose única pode reduzir LDL em até 69%
VERVE-102 é um promissor medicamento para colesterol em dose única que demonstrou reduzir em até 69% os níveis de LDL-C em pacientes com hipercolesterolemia familiar e/ou DAC prematura.
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VERVE-102: avanço em medicamento para colesterol em dose única com redução significativa de LDL-C
A Verve Therapeutics, empresa norte-americana de biotecnologia, está desenvolvendo uma nova classe de terapias genéticas voltadas ao tratamento de doenças cardiovasculares. Em abril de 2025, foram divulgados os primeiros resultados positivos do estudo clínico de fase 1b Heart-2, que avalia o VERVE-102.
O ensaio está sendo conduzido em pacientes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (HFHe) e/ou doença arterial coronariana (DAC) prematura — grupos que demandam reduções expressivas e sustentadas dos níveis plasmáticos de colesterol LDL (LDL-C).
Uma única infusão de VERVE-102 resultou em reduções dose-dependentes nos níveis séricos de proteína PCSK9 e de LDL-C. Entre os quatro participantes que receberam a dose de 0,6 mg/kg, observou-se uma redução média de 53% nos níveis de LDL-C, chegando a até 69% em alguns casos.
Terapia genética para colesterol alto?
O gene PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) codifica uma proteína envolvida na regulação dos níveis de colesterol no sangue. A proteína PCSK9 se liga aos receptores de LDL (Low-Density Lipoprotein) na superfície das células hepáticas. Após essa ligação, os receptores de LDL são degradados, resultando em menor remoção de LDL da corrente sanguínea. Assim, os níveis de colesterol LDL circulante aumentam.
O VERVE-102 é um novo medicamento de edição genética de base experimental in vivo, desenvolvido para ser um tratamento de curso único que desativa permanentemente o gene PCSK9 no fígado e reduz de forma duradoura o LDL-C.
O VERVE-102 consiste em um editor de base de adenina e um RNA guia (gRNA) direcionado ao gene PCSK9, com o objetivo de silenciá-lo. Ambos são encapsulados em uma nanopartícula lipídica (LNP) e administrados como uma única infusão intravenosa durante duas a quatro horas.
O VERVE-102 utiliza a tecnologia de administração GalNAc-LNP patenteada pela Verve, projetada para permitir que o LNP acesse as células hepáticas usando o receptor de lipoproteína de baixa densidade (LDLR) ou o receptor de asialoglicoproteína (ASGPR).
Desenho do Ensaio Clínico Heart-2
O ensaio clínico Heart-2 é um estudo clínico aberto de Fase 1b, desenvolvido para avaliar a segurança e a tolerabilidade da administração do VERVE-102 em pacientes adultos com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (HFH) e/ou doença arterial coronariana (DAC) prematura que necessitam de redução adicional do LDL-C.
A HFH é diagnosticada com base em níveis elevados de LDL-C, histórico pessoal ou familiar de a doença cardiovascular aterosclerótica, características do exame físico e/ou mutações identificadas em determinados genes.
Já a DAC prematura é definida como evidência de DAC (ataque cardíaco, procedimento de revascularização coronária ou aterosclerose coronária em exames de imagem) ocorrendo em homens ≤ 55 anos ou mulheres ≤ 65 anos.
O ensaio é um estudo de dose única ascendente e os desfechos incluem farmacocinética e alterações nos níveis sanguíneos de LDL-C e da proteína PCSK9.
O tratamento com VERVE-102 foi bem tolerado nos estudos clínicos
O ensaio clínico Heart-2 deverá incluir quatro coortes de dose, cada uma composta por três a nove participantes com HeFH e/ou DAC prematura. Os dados iniciais são de 14 participantes das três primeiras coortes (coortes baseadas no peso de 0,3 mg/kg, 0,45 mg/kg e 0,6 mg/kg) com pelo menos 28 dias de acompanhamento para cada participante.
Entre 14 participantes, distribuídos em três níveis de dosagem, o VERVE-102 foi bem tolerado, sem eventos adversos graves relacionados ao tratamento e sem anormalidades laboratoriais clinicamente significativas observadas.
Em todos os 14 participantes, houve uma reação relacionada à infusão (Grau 2), que envolveu sintomas transitórios que se resolveram com paracetamol. Não foram observadas alterações clinicamente significativas nos níveis de alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), bilirrubina ou plaquetas em nenhuma dose. Não houve tendências dose-dependentes em nenhuma dessas medidas laboratoriais.
O tratamento em dose única pode reduzir o colesterol em até 69%
Após uma única infusão de VERVE-102, foram observadas reduções dose-dependentes em duas medidas farmacodinâmicas: níveis sanguíneos de LDL-C e proteína PCSK9. Vale ressaltar que, nesta população de pacientes, o LDL-C é um desfecho substituto validado para benefício clínico, aceito pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA e outras agências reguladoras.
As reduções médias nos níveis sanguíneos de LDL-C e proteína PCSK9 em relação ao valor basal, utilizando uma variação percentual média temporal do dia 28 até o último acompanhamento disponível, foram as seguintes:
- Coorte 1; 0,3 mg/kg (n=4): A redução do LDL-C foi de 21% e a redução da PCSK9 foi de 46%.
- Coorte 2; 0,45 mg/kg (n=6): A redução do LDL-C foi de 41% e a redução da PCSK9 foi de 53%.
- Coorte 3; 0,6 mg/kg (n=4): A redução do LDL-C foi de 53% e a redução da PCSK9 foi de 60%.
Entre os 14 participantes, uma redução máxima de LDL-C de 69% foi alcançada em um participante da coorte de 0,6 mg/kg.
A resposta ao tratamento parece ser dose-dependente
Para medicamentos de edição genética in vivo administrados por LNP, a dose total de RNA administrada está emergindo como um fator-chave na farmacodinâmica. Assim, a Verve também avaliou os dados do Heart-2 pela dose total de RNA.
Em todos os 14 participantes, o VERVE-102 demonstrou uma forte resposta dose-dependente entre a quantidade de RNA total administrada e as reduções de LDL-C.
Três participantes receberam uma dose de RNA total entre 50 e 60 mg, com uma dose média recebida de 55 mg de RNA total. Neste grupo de dose, o VERVE-102 demonstrou uma redução média de LDL-C ao longo do tempo de 59%. Cada um dos três participantes que receberam uma dose ≥ 50 mg alcançou uma redução média de LDL-C ao longo do tempo > 50% em relação ao valor basal.
Estudo Heart-2 amplia recrutamento e sinaliza nova era no controle do LDL-C com dose única
Os pesquisadores responsáveis pelo ensaio clínico Heart-2 estão recrutando participantes para a quarta coorte de dose de 0,7 mg/kg no Reino Unido, Canadá, Israel, Austrália e Nova Zelândia. Até 7 de abril de 2025, a dose foi administrada a dois participantes desta coorte. O perfil inicial de segurança laboratorial e clínica está em linha com o das três primeiras coortes. A empresa espera anunciar os dados finais da fase de escalonamento de dose do ensaio clínico Heart-2, incluindo dados de durabilidade, no segundo semestre de 2025.
Com os tratamentos existentes, aproximadamente metade dos pacientes interrompe a terapia hipolipemiante prescrita em até um ano, resultando em um controle inadequado do LDL-C no mundo real.
O VERVE-102 é uma grande promessa para transformar o tratamento da doença cardiovascular aterosclerótica e migrar esse tratamento de comprimidos diários ou injeções intermitentes ao longo de décadas para um futuro de dose única para redução sustentada do LDL-C.
"Esses dados iniciais do Heart-2 são promissores em relação à segurança e eficácia e sugerem o potencial para uma nova era no tratamento de doenças cardiovasculares, onde uma única dose pode levar ao controle do LDL-C por toda a vida", disse Eugene Braunwald, M.D., Professor Hersey de Medicina na Harvard Medical School e Presidente Fundador do TIMI Study Group, Brigham and Women's Hospital.
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Referências:
Hooper, A. J., Tang, X. L., & Burnett, J. R. (2024). VERVE-101, a CRISPR base-editing therapy designed to permanently inactivate hepatic PCSK9 and reduce LDL-cholesterol. Expert opinion on investigational drugs, 33(8), 753–756. https://doi.org/10.1080/13543784.2024.2369747
Flight, Patrick et al (2025). VERVE-102, a clinical stage in vivo base editing medicine, leads to potent and precise inactivation of PCSK9 in preclinical studies. Journal of Clinical Lipidology, Volume 19, Issue 3, e68
