Impactos da exposição pré-natal a opioides no neurodesenvolvimento
A exposição pré-natal a opioides tem sido foco crescente de preocupação na saúde materno-infantil. Embora o uso de analgésicos opioides durante a gravidez ainda seja comum, seus potenciais impactos no neurodesenvolvimento infantil — especialmente no risco de TEA e TDAH — permanecem incertos. Estudos recentes buscam esclarecer essas associações, equilibrando o manejo adequado da dor materna com a segurança do feto.
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Uso de opioides na gravidez: prevalência e dilemas clínicos
A dor afeta muitas mães que dão à luz e, se não for tratada, pode ter um impacto negativo substancial em suas atividades diárias e qualidade de vida. O tratamento com analgésicos opioides prescritos diminuiu nos últimos anos, mas continua comum durante a gravidez.
As estimativas da prevalência de exposição a opioides prescritos variam de 3% na Noruega de 2005 a 2015 a 9% entre beneficiárias grávidas do Medicaid nos Estados Unidos em 2019. Pacientes e prescritores enfrentam decisões difíceis ao ponderar os riscos e benefícios do uso de opioides na gravidez.
O que sabemos sobre a exposição pré-natal a opioides e o neurodesenvolvimento infantil?
Estudos com roedores indicam que a exposição pré-natal a opioides afeta os processos celulares e moleculares durante períodos críticos do desenvolvimento do sistema nervoso central, levando a alterações estruturais e funcionais que podem estar subjacentes ao aumento do risco de dois dos transtornos do neurodesenvolvimento mais comuns, o transtorno do espectro autista (TEA) e o transtorno do déficit de atenção/hiperatividade (TDAH).
Vários estudos em humanos observaram riscos elevados para distúrbios do neurodesenvolvimento em crianças após exposição pré-natal a opioides, particularmente para doses mais altas e longos períodos de exposição.
Porém, mais pesquisas são necessárias para determinar se essas associações são devidas a efeitos causais da medicação ou fatores de confusão, bem como para examinar outras fontes de viés.
Poucos estudos examinaram associações entre a exposição pré-natal a opioides e os distúrbios específicos do neurodesenvolvimento, TEA e TDAH, e as conclusões gerais foram inconsistentes.
Por exemplo, um estudo de coorte de nascimentos de âmbito nacional na Coreia do Sul observou um risco excessivo de 7% para distúrbios neuropsiquiátricos em geral, que foi totalmente atenuado em uma comparação entre irmãos.
Um estudo retrospectivo de dados de planos de saúde comerciais nos Estados Unidos observou riscos elevados de distúrbios do neurodesenvolvimento em crianças expostas por um período mais longo (≥ 14 dias) associado a um risco excessivo de 70%, e em doses mais altas (≥ 37,5 miligramas equivalentes de morfina) associadas a um risco excessivo de 22% durante a gravidez.
Da mesma forma, um estudo utilizando uma coorte prospectiva de gestantes de base populacional na Noruega encontrou um risco aumentado comparável (60%) para TDAH com longa duração de exposição a opioides (≥ 5 semanas).
Limitações e desafios nas pesquisas sobre opioides e neurodesenvolvimento
A inferência dos efeitos do uso de opioides na gestação a partir de estudos anteriores é limitada por vários fatores.
Primeiro, o erro de medição da exposição aos opioides prescritos pode ter resultados tendenciosos: estudos que se baseiam em medidas de autorrelato do uso podem estar sujeitos a viés devido à subnotificação do uso de opioides prescritos durante a gravidez.
Estudos que se baseiam em bancos de dados de prescrição frequentemente não capturam informações sobre a dosagem "conforme necessário" ou outras instruções que podem afetar a maneira como as mães tomam seus medicamentos.
Em segundo lugar, estudos anteriores variaram na forma como definiram seus desfechos. Enquanto alguns estudos se concentraram apenas no risco para transtornos individuais como o TDAH, outros combinaram uma ampla gama de desfechos heterogêneos, limitando a compreensão dos riscos específicos para TEA e TDAH.
Terceiro: embora todos os estudos tenham incluído covariáveis medidas para controlar a confusão e vários tenham abordado ainda mais a confusão por indicação ao restringir coortes com base nas indicações para o uso de opioides, os estudos variaram em sua capacidade de levar em conta a confusão de fatores genéticos e ambientais não medidos ao avaliar diagnósticos específicos. Apenas um estudo empregou uma comparação entre irmãos, mas esta análise combinou condições neurodesenvolvimentais e outras condições psiquiátricas.
Finalmente, há preocupações relacionadas à generalização dos estudos existentes. Por exemplo, viés de seleção e perda de acompanhamento podem afetar os resultados em estudos de coorte prospectivos.
Uso de opioides prescritos na gestação: estudo analisa risco de TEA e TDAH em crianças
Um estudo publicado na PLOS Medicine teve como objetivo principal examinar o impacto do uso de analgésicos opioides prescritos durante a gravidez no risco de TEA e TDAH em crianças, independentemente de fatores de confusão.
Primeiramente, o ajuste de covariáveis foi complementado para uma série de fatores de confusão medidos com múltiplos delineamentos para ajudar a abordar fatores de confusão não medidos. Utilizou-se grupos de comparação alternativos, incluindo:
- Crianças nascidas de mães que deram à luz com condições dolorosas diagnosticadas, e sem analgésicos opioides prescritos;
- Crianças com mães que deram à luz com prescrições de opioides no ano anterior à gravidez, mas não durante a gestação;
- Irmãos não expostos.
Em segundo lugar, utilizaram-se algoritmos para obter dados de prescrição para derivar múltiplos índices de dose e duração da exposição, bem como distinguir prescrições para uso "conforme necessário" em comparação com prescrições para uso consistente.
Em terceiro lugar, TEA e TDAH foram colocados como diagnósticos clínicos validados e garantiu-se que todos os incluídos no estudo tivessem tempo de acompanhamento adequado.
Por fim, associações foram estimadas entre a exposição pré-natal a opioides, TEA e TDAH em crianças usando uma grande coorte nacional com perda mínima de acompanhamento.
Mais detalhes do estudo
Foram analisados dados de todos os nascimentos na Suécia entre 1º de julho de 2007 e 31 de dezembro de 2018, para examinar as associações entre a exposição pré-natal a opioides e o risco de TEA/TDAH, com acompanhamento até 31 de dezembro de 2021.
Para padronizar a medição da exposição a opioides entre diferentes tipos, dosagens e formulações de opioides, cada prescrição foi convertida em dosagem de equivalente oral de morfina (OME).
Foram incluídas covariáveis para: ordem de nascimento, ano de nascimento, nascimento múltiplo, sexo e país de origem das mães que deram à luz, além de tabagismo dos pais e a exposição a outros medicamentos psicoativos no ano anterior à concepção e durante a gravidez.
Também foram incluídas características das mães e dos pais: idade ao nascimento da criança, diagnósticos psiquiátricos antes da concepção, maior nível de escolaridade antes da concepção, situação de coabitação no parto e renda dos pais antes da concepção.
Dentre as indicações para o tratamento com opioides prescritos, foram incluídos distúrbios musculoesqueléticos, condições relacionadas à gravidez, lesões e outros.
Estudo aponta baixo risco de TEA e TDAH associado ao uso controlado de opioides na gestação
Ao considerar diferentes covariáveis, os autores encontraram uma atenuação nas associações entre a maioria dos índices de exposição a opioides, TEA e TDAH. É importante observar, no entanto, que a maioria das crianças foi exposta a apenas uma prescrição durante a gravidez.
Embora alguns estudos sugiram que a exposição a opioides no início da gravidez esteja mais fortemente associada a distúrbios neuropsiquiátricos, as descobertas dos autores são consistentes com conclusões de estudos anteriores que não apoiaram maior risco de distúrbios do neurodesenvolvimento durante a exposição no primeiro trimestre.
A tomada de decisão clínica para o tratamento da dor durante a gravidez exige que os pais e médicos responsáveis pelo parto ponderem os riscos e benefícios de diferentes medicamentos analgésicos, incluindo a dose ou a duração da exposição ao medicamento e o estágio da gravidez.
Certamente, as decisões de usar opioides durante a gravidez devem ser baseadas em dados disponíveis sobre os riscos de múltiplos desfechos para as mães e para o(s) filho(s), incluindo a consideração dos riscos associados ao manejo inadequado da dor.
De acordo com o estudo, o efeito causal do uso moderado de opioides prescritos durante a gravidez em dois transtornos de neurodesenvolvimento comuns em crianças, TEA e TDAH, pode ser mínimo.
Em segundo lugar, os resultados do presente estudo sugerem que a pesquisa precisa explorar os mecanismos subjacentes responsáveis pelo aumento do risco de TEA e TDAH entre aquelas expostas a opioides na gravidez, incluindo o possível papel das condições dolorosas parentais e da fisiopatologia subjacente da dor.
Os dados do registro sueco não capturam abortos espontâneos antes de 22 semanas de gestação e não se têm informações sobre abortos induzidos. Portanto, as análises foram restritas a nascidos vivos.
Se a exposição a opioides durante a gravidez aumenta o risco de aborto, e se fetos que mais tarde desenvolveriam TEA ou TDAH têm uma probabilidade igualmente menor de sobrevivência gestacional, a associação real entre a exposição a opioides prescritos e o risco desses transtornos do neurodesenvolvimento pode estar subestimada neste estudo.
Contudo, o mecanismo biológico ou clínico que explicaria uma maior ocorrência de aborto espontâneo ou induzido entre fetos predispostos a TEA ou TDAH permanece incerto.
Equilíbrio entre manejo da dor e riscos ao neurodesenvolvimento
Crianças expostas a opioides prescritos no pré-natal apresentam maior risco de TEA e TDAH, particularmente com altas doses e longa duração de exposição, reforçando a necessidade de cautela na prescrição de altas doses.
No entanto, essas associações foram amplamente atenuadas ao considerar fatores associados ao uso de opioides no ano anterior à concepção e fatores genéticos e ambientais compartilhados por irmãos.
Assim, os resultados do presente estudo sugerem que a exposição pré-natal a opioides, nos níveis observados, não está associada a um aumento substancial do risco de transtornos do neurodesenvolvimento.
Referências:
Cleary EN, Sujan AC, Rickert ME, Fischer F, Lagerberg T, Chang Z, et al. (2025) Prescribed opioid analgesic use in pregnancy and risk of neurodevelopmental disorders in children: A retrospective study in Sweden. PLoS Med 22(9): e1004721. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004721
