HER2-low e HER2-ultralow: o novo espectro do câncer de mama que está transformando o tratamento

O receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2) é um biomarcador fundamental no diagnóstico e tratamento do câncer de mama. Desde sua identificação como alvo terapêutico, a expressão de HER2 vem sendo reportada em um sistema binário — HER2-positivo ou HER2-negativo. No entanto, com os avanços recentes em terapias direcionadas, especialmente os conjugados anticorpo-droga (ADCs), emergiu a necessidade de uma classificação mais refinada, incluindo os subgrupos HER2-low e HER2-ultralow.

[lwptoc colorScheme="inherit" borderColor="#fcfcfc"]

HER2 no câncer de mama: da classificação clássica ao conceito de HER2-low

O câncer de mama é uma doença heterogênea, cujos subtipos são definidos principalmente pela expressão dos receptores hormonais e do receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2).

A imuno-histoquímica (IHC) é a principal técnica para avaliação de HER2, categorizando tumores em escores 0, 1+, 2+ e 3+, de acordo com a intensidade da marcação e a porcentagem de células positivas.

Tradicionalmente, apenas tumores com superexpressão de HER2 (IHC 3+ ou IHC 2+ com amplificação gênica por FISH) eram considerados candidatos a terapias anti-HER2. Já os tumores com expressão baixa de HER2 (HER2-low: IHC 1+ ou 2+ sem amplificação gênica) eram tratados como HER2-negativos, uma vez que estudos iniciais com o trastuzumabe em monoterapia não demonstraram benefício clínico significativo.

Esse paradigma, entretanto, mudou com o advento dos conjugados anticorpo-droga (ADCs), especialmente o trastuzumabe-deruxtecana (T-DXd). Ensaios clínicos de fase III, como o DESTINY-Breast04, mostraram que mesmo pacientes com tumores HER2-low podem se beneficiar de forma expressiva dessa estratégia, abrindo caminho para uma nova classificação biológica e terapêutica do câncer de mama.

Dados atuais indicam que mais de 50% dos cânceres de mama se enquadram no perfil HER2-low, sendo mais frequentes no subtipo luminal/hormônio receptor-positivo (HR+) do que nos triplo-negativos.

HER2-low versus HER2-zero: definição e características clínicas

De acordo com as diretrizes ASCO/CAP 2018, o grupo “HER2-negativo” foi subdividido em HER2-low (IHC 1+ ou 2+ sem amplificação gênica) e HER2-zero (IHC 0). A questão central é se HER2-low representa uma entidade distinta ou apenas uma variação de expressão sem impacto biológico independente.

Estudos sugerem que HER2-low está frequentemente associado a:

• Maior prevalência de HR+ [OR 3,1; IC95% 2,35–4,11];
• Grau nuclear/histológico mais baixo;
• Menor índice proliferativo (Ki-67).

Além disso, alguns pesquisadores demonstraram que a proporção de tumores HER2-low aumenta progressivamente com maiores níveis de expressão do receptor de estrogênio, reforçando a inter-relação entre ambos os marcadores.

Quanto às características moleculares, análises genômicas por sequenciamento de nova geração confirmaram que não há diferenças relevantes em mutações ou carga mutacional entre HER2-low e HER2-zero, após ajuste para o status hormonal.

Essas evidências sustentam a visão da ESMO, que recomenda não considerar o HER2-low como uma entidade molecular distinta, mas sim como um grupo heterogêneo no qual o HR é o principal determinante biológico.

Papel prognóstico: ainda em debate

Embora não seja considerado um subtipo independente, a influência prognóstica do HER2-low permanece controversa.

Vários estudos reportaram menor taxa de resposta patológica completa após quimioterapia neoadjuvante em HER2-low comparada a HER2-zero. No entanto, ao estratificar por status hormonal, essas diferenças desaparecem.

Uma metanálise de 42 estudos mostrou que HER2-low apresentou menor taxa de resposta patológica completa na análise global (OR 0,74; p=0,001) e no subgrupo HR+ (OR 0,77; p=0,001), mas não houve diferença no HR–/TNBC.

Portanto, o status HER2-low por si só não parece ter valor prognóstico independente, sendo fortemente condicionado pela presença ou ausência de receptores hormonais.

Desafios diagnósticos e concordância entre patologistas

Embora os testes atuais de HER2 sejam robustos para identificar superexpressão (3+), apresentam baixa reprodutibilidade ao distinguir casos de baixa expressão (0, 1+ e 2+). A maior concordância diagnóstica ocorre em tumores 0 e 3+, enquanto 1+ e 2+ são os mais problemáticos.

Estudos multicêntricos mostram que a heterogeneidade intratumoral, a coloração inespecífica e a dificuldade em avaliar o limite de 10% de células positivas são as principais fontes de discordância.

Grandes bancos de dados, como o da Dinamarca (48 mil pacientes), revelaram variações expressivas entre laboratórios, sugerindo que a interpretação subjetiva é uma das maiores causas de inconsistência.

Treinamentos estruturados mostraram aumentar a concordância entre patologistas em até 10%, reforçando a importância da capacitação contínua e da padronização de protocolos laboratoriais.

Inteligência Artificial na avaliação do HER2

A patologia digital e os algoritmos de Inteligência Artificial (IA) oferecem uma solução para os desafios de reprodutibilidade. Plataformas como Visiopharm HER2-CONNECT, Paige HER2Complete e Ventana uPath HER2 já estão disponíveis comercialmente.

• A IA melhora a precisão diagnóstica, especialmente em casos HER2-low (1+ e 2+).
• Em estudos, a acurácia da IA chegou a 93% para casos 0, 90% para 1+, 87,5% para 2+ e 100% para 3+.
• Além da avaliação quantitativa, modelos de deep learning já investigam a correlação entre expressão de HER2 e resposta a T-DXd, indicando aplicações futuras na estratificação terapêutica personalizada.

Entretanto, fatores pré-analíticos (anticorpo utilizado, metodologia de coloração e sistemas de digitalização) ainda impactam os resultados, reforçando a necessidade de padronização internacional.

Perspectivas futuras: rumo à definição de HER2-ultralow

A expansão das terapias ADC (conjugados anticorpo-droga) torna essencial a definição precisa de HER2 low e HER2 ultralow. Algumas frentes de pesquisa incluem:

• Ensaios de faixa dinâmica (dynamic range assays) e calibradores internos de IHC.
• Tecnologias baseadas em mRNA, que podem quantificar expressão com maior precisão, embora ainda necessitem de validação clínica e padronização.
• Integração de múltiplas metodologias — IHC, FISH, mRNA e IA — para criar algoritmos diagnósticos mais robustos.
• Investimento em treinamento de patologistas e equipes multidisciplinares, garantindo seleção mais precisa de pacientes para terapias inovadoras.

Conclusão

O conceito de HER2-low e HER2-ultralow está redefinindo a forma como o câncer de mama é classificado e tratado. Se antes a divisão era binária — HER2-positivo versus negativo —, hoje já se reconhece um espectro contínuo de expressão, com impacto direto na escolha terapêutica.

De forma prática, a principal mudança atual é a elegibilidade de pacientes HER2-low para ADCs como o trastuzumabe-deruxtecana (T-DXd), representando um marco no tratamento do câncer de mama metastático.

A incorporação da Inteligência Artificial, aliada a novos biomarcadores moleculares e à padronização diagnóstica, tem o potencial de transformar ainda mais o manejo da doença, ampliando o acesso a terapias direcionadas e melhorando os resultados clínicos.

No entanto, o real impacto prognóstico do HER2-low permanece incerto e não deve, até o momento, guiar decisões fora do contexto terapêutico com ADCs.

--

Referências:

Modi, S., Jacot, W., Yamashita, T., Sohn, J., Vidal, M., Tokunaga, E., Tsurutani, J., Ueno, N. T., Prat, A., Chae, Y. S., Lee, K. S., Niikura, N., Park, Y. H., Xu, B., Wang, X., Gil-Gil, M., Li, W., Pierga, J. Y., Im, S. A., Moore, H. C. F., … DESTINY-Breast04 Trial Investigators (2022). Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2Low Advanced Breast Cancer. The New England journal of medicine, 387(1), 9–20. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2203690

Kang, S., & Kim, S. B. (2024). HER2Low Breast Cancer: Now and in the Future. Cancer research and treatment, 56(3), 700–720. https://doi.org/10.4143/crt.2023.1138

Tarantino, P., Viale, G., Press, M. F., Hu, X., Penault-Llorca, F., Bardia, A., Batistatou, A., Burstein, H. J., Carey, L. A., Cortes, J., Denkert, C., Diéras, V., Jacot, W., Koutras, A. K., Lebeau, A., Loibl, S., Modi, S., Mosele, M. F., Provenzano, E., Pruneri, G., … Curigliano, G. (2023). ESMO expert consensus statements (ECS) on the definition, diagnosis, and management of HER2 low breast cancer. Annals of oncology: official journal of the European Society for Medical Oncology, 34(8), 645–659. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2023.05.008

Shaaban, A. M., Kaur, T., & Provenzano, E. (2025). HER2Low Breast Cancer-Current Knowledge and Future Directions. Medicina (Kaunas, Lithuania), 61(4), 644. https://doi.org/10.3390/medicina61040644

Molinelli, C., Jacobs, F., Agostinetto, E., Nader-Marta, G., Ceppi, M., Bruzzone, M., Blondeaux, E., Schettini, F., Prat, A., Viale, G., Del Mastro, L., Lambertini, M., & de Azambuja, E. (2023). Prognostic value of HER2 low status in breast cancer: a systematic review and meta-analysis. ESMO open, 8(4), 101592. https://doi.org/10.1016/j.esmoop.2023.101592